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 细胞因子是免疫系统细胞之间、免疫系统细胞与普通细胞之间的通讯基础。2020年,由COVID-19病毒引起的新冠肺炎在全球多地区肆虐,它导致重症患者死亡的一个重要原因是所谓的“细胞因子风暴”(又称细胞因子释放综合征)。这指的是在新冠肺炎危重患者体内出现不受控制的过度炎症反应:一系列促炎因子(包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ等)迅速大量产生,引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》推荐应用细胞因子监测伴随治疗,可提高疗效,减少死亡。1 
“细胞因子风暴”是引起新冠重症患者死亡的重要原因
细胞因子的分类和生物学功能有哪些?各指标检测与哪些疾病相关?检测方法都有哪些? 
细胞因子的分类和生物学功能 
细胞因子是由免疫细胞(如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质,通过结合相应受体调节细胞生长、分化和效应,调控免疫应答。细胞因子分为6大类:白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、趋化因子、生长因子。常见应用到临床检查的几类细胞因子,其生物学作用如下:
白细胞介素( IL1-IL38)
a.促进胸腺细胞、T细胞活化、增殖和分化;
b.增强Tc和NK细胞的杀伤活性;
c.引起发热,参与炎症反应;
d.刺激造血功能;
e.促进免疫应答
肿瘤坏死因子( TNF-α, TNF-β)
a.杀伤或抑制肿瘤细胞;
b.免疫调节,提高中性粒细胞的吞噬能力;
c.参与发热和炎症的发生,诱导肝细胞急性期蛋白的合成
干扰素( IFN-β, IFN-γ)
a.抗病毒:通过细胞表面受体作用使细胞产生抗病毒蛋白;
b.免疫调节:增强自然杀伤细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞的活力、抗肿瘤
虽然已知较多的细胞因子,但仅少数用于临床常规检查,如IL-1β、IL-2R、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-a、IFN-γ等。
细胞因子检测在临床上的应用
细胞因子与多种疾病的发生密切相关,临床检测意义列举如下:
1.感染性疾病的早期诊断与伴随治疗
多种细胞因子参与感染引起的炎症反应,如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等。感染早期,相比CRP和血常规,细胞因子窗口期更短,CRP和血常规未升高时,细胞因子的变化可及时指导用药;细胞因子半衰期更短,治疗有效后比CRP、血常规和PCT更快降低,有利于及时评估药效、提示降低药物剂量或停药,避免过度治疗。研究表明,血清IL-6+PCT+CRP联合检测用于监测细菌感染的敏感性和特异性,高于三个指标的单项检测。
 血清IL-6+PCT+CRP联合检测用于监测细菌感染的敏感性和特异性高于三个指标的单项检测
当机体遭受病毒感染,干扰素、肿瘤坏死因子、白介素等几类细胞因子水平均迅速显著升高。 
 病毒感染初期,细胞因子水平显著升高,早于NK细胞/T细胞介导被感染细胞的凋亡 
 2.重症患者免疫功能监测
重症患者有三种炎症/免疫状态:炎症反应强烈(SIRS)、抗炎或免疫抑制(CARS)、炎症强烈和免疫低下(MARS)。细胞因子水平是早期预警炎症反应强烈(SIRS)的灵敏指标,SIRS发生时促炎因子IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ等细胞因子大幅升高,对于临床重症患者如脓毒症/不明原因发热/急性胰腺炎/重症肺炎/围手术期等,若发生SIRS不能及时治疗,则易引发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多器官功能障碍综合征(MODS),死亡率高达40-60%。因此,对细胞因子风暴的监控是警醒临床医生及时干预的重要手段。而IL-4、IL-10是机体最主要的抗炎因子,检测促炎/抗炎因子变化情况可评估感染病情进展及预后疗效。
一项研究采用ROC曲线分析评价血清IL-6、PCT、presepsin、CRP水平对重症感染的诊断价值。结果显示,4种生物标志物中,血清IL-6水平AUC值最高(0.824),说明IL-6对重症感染患者相对具有更好的辅助诊断价值。3, 4 
 4种生物标志物中,血清IL-6水平AUC值最高(0.824),说明IL-6对重症感染患者相对具有更好的辅助诊断价值 
3.对肿瘤患者的治疗监测
细胞因子与肿瘤的发生发展密切相关。比如IL-4、IFN-γ分别是机体Th2、Th1细胞特异性分泌的细胞因子,临床中多用IFN-γ/IL-4来反映机体Th1/Th2漂移水平,而Th1/Th2 漂移是评估肿瘤疾病病情的重要指标;又比如IL-6、IL-10、TGF-β被认为有促进肿瘤的生长和转移的作用。
肿瘤患者经过放化疗或免疫治疗,会引发机体促炎细胞因子水平升高,导致炎症反应强烈,检测细胞因子水平,可评估放化疗或免疫治疗引发的炎症反应严重程度;促炎细胞因子水平治疗后显著降低,提示治疗效果较好;若促炎细胞因子治疗后变化不显著,提示治疗效果较差;若肿瘤合并感染或炎症患者细胞因子水平阴性或弱阳性,CRP或血常规水平升高,提示肿瘤合并感染患者免疫功能受到抑制。
4.对过敏及呼吸系统疾病的治疗监测
过敏性疾病主要由体液免疫介导。IL-4和IL-5可促进IgE抗体分泌,加重过敏性疾病,监测IL-4和其他促炎因子水平,可评估病情和药效;促炎性细胞因子IL-6、IL-8、TNF-α等促进慢性阻塞性肺病(COPD)、肺炎等呼吸系统疾病的发展,细胞因子水平变化有助于评估这类疾病的进展、转归和药效监测。
5.对自身免疫类疾病的治疗监测
细胞因子有助于自免疾病炎症的病情监测,病情进展、转归和疗效。对于自免疾病患者监测两次或多次,促炎因子水平相对升高,提示自免疾病炎症进展;若促炎细胞因子水平相对降低,提示疾病转归;促炎细胞因子水平治疗后显著降低,提示治疗效果较好;若促炎细胞因子治疗后变化不显著,提示治疗效果较差。
患有自身免疫疾病的人患细胞因子风暴综合症的风险更高。例如,这种情况可能发生在Still’s病、系统性青少年特发性关节炎(JIA)和狼疮中。在这种情况下,细胞因子风暴通常被称为“巨噬细胞激活综合征”。这种类型的细胞因子风暴可能会在一个人的潜在疾病爆发,或者当这个人同时经历某种感染时发生。5
由于细胞因子的基因多效性和复杂性,并无哪一种细胞因子能作为某一特定疾病的标志。
细胞因子检测方法的比较 
细胞因子的检测常用到免疫学检测法(基于细胞因子的抗原性)、生物学检测法(基于细胞因子特定的生物学活性)、分子生物学检测法(基于基因探针检测基因表达)等方法。其中免疫学检测法操作简单、出结果时间短、重复性好,适用于大规模临床样本的细胞因子含量检查。生物学检测法能直接测定细胞因子的生物学功能,灵敏度高,但需要长期培养依赖性细胞株,操作繁琐。免疫学检测与生物学检测结合可用于反应细胞因子的生物学效应(活性)。分子生物学检测法旨在检测基因表达情况,主要用于机制探讨。
细胞因子三种检测方法的特点描述如下:
 立禾生物为医学检验提供吖啶酯化学发光检测试剂盒细胞因子相关项目,包括肿瘤坏死因子TNF-α、白介素系列IL-1β、IL-2R、IL-6、IL-8等,性能良好,与进口试剂比对符合率高
参考文献
1、新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案,试行第8版,2020
2、黄玲等. 2项指标联合检测对肺部感染患者的诊断价值. 检验医学与临床,2015; 12 (18): 2726-2728.
3、中国医药教育协会感染疾病专业委员会. 感染相关生物标志物临床意义解读专家共识. 中华结核和呼吸杂志, 2017, 40(4): 243-257.
4、Takahashi W et al. Interkeukin-6 levels act as a diagnostics marker for infection and a prognostic marker in patients with organ dysfuction in intensive care units. Shock. 2016; 46(3): 254-260.
5、Schulert GS, Grom AA. Pathogenesis of macrophage activation syndrome and potential for cytokine-directed therapies. Annu Rev Med. 2015; 66:145–159.